Mecanismos moleculares involucrados en la regulación de la proliferación, supervivencia, apoptosis e invasión de células tumorales intestinales por calcitriol, la hormona paratiroidea (PTH) y el análogo tumoral de PTH (PTHrP).

Investigadora responsable: Dra. Claudia Gentili
Investigadores CONICET: Dra. Calvo, Natalia Graciela
Becario CONICET: Novoa Díaz, M. Belén
Becario CIC: Carriere, Pedro

Las hormonas calciotrópicas paratiroidea (PTH) y calcitriol, junto a la calcitonina, son los principales reguladores del metabolismo del calcio y fósforo en los animales superiores. Los componentes de la vía de transducción de la señal del calcitriol y de PTH en células intestinales han sido estudiados en nuestro laboratorio aunque aún no está totalmente investigado el rol de estas hormonas en la proliferación, supervivencia y apoptosis así como las cascadas de señalización que serían moduladas por PTH y calcitriol en células intestinales tumorales.
El análogo tumoral de PTH (PTHrP) se produce normalmente en muchos tejidos y actúa de manera endócrina, paracrina, autocrina e inclusive intracrina, siendo su modo de acción paracrino el más frecuente. PTHrP y su receptor están expresados en el epitelio de las vellosidades intestinales sugiriendo que este péptido ejercería en intestino un papel regulador mediante una vía autocrina y/o paracrina. Por otro lado, se ha observado que la expresión de PTHrP se correlaciona con la gravedad y metástasis del carcinoma de colon. Sin embargo hasta el presente no está totalmente elucidado el modo de acción paracrino del péptido en células intestinales tumorales.

El objetivo general de este proyecto es investigar los mecanismos de señalización desencadenados por PTH, PTHrP y calcitriol que regulan la proliferación, supervivencia, apoptosis y migración utilizando dos líneas tumorales intestinales (Caco-2 y HCT116) y un modelo murino. Específicamente, se propone investigar el rol de PTHrP en la supervivencia, la progresión del ciclo celular y la proliferación de células intestinales tumorales y los mecanismos moleculares involucrados en estos procesos. Además se evaluará si PTH y calcitriol ejercen su acción en las células Caco-2 a través del control de la expresión de PTHrP. Se investigará si la capacidad de migración e invasión de las células Caco-2 es modificada por PTHrP y/o PTH y si una o ambas hormonas participan en la angiogénesis. Por último, los efectos de PTHrP observados in vitro se validarán sobre el crecimiento de los tumores en un modelo murino.

Los fenómenos desencadenados a nivel molecular por PTH, PTHrP y calcitriol y los efectos inducidos por estas hormonas serán evaluados mediante distintas técnicas de biología molecular y celular.
Se espera que las investigaciones que sean desarrolladas en este proyecto contribuyan al conocimiento y permitan una mayor comprensión de los fenómenos biológicos desencadenados por PTH, PTHrP y calcitriol a nivel molecular que deriven en la proliferación, migración, supervivencia o muerte de células tumorales. Además un aporte que se espera de este proyecto es que al comprobar la acción proliferativa y/o anti-apoptótica de PTHrP en células intestinales tumorales y elucidar las vías de señalización que regulan estos procesos se puedan generar estrategias terapéuticas alternativas en el tratamiento del cáncer cuya finalidad es inhibir la expresión de PTHrP o su mecanismo de acción en estas células tumorales. 

Proyectos acreditados que sustentan la línea de trabajo

1. Título: “Mecanismos moleculares involucrados en la regulación de la proliferación, supervivencia, apoptosis e invasión de células tumorales intestinales por calcitriol, la hormona paratiroidea (PTH) y el análogo tumoral de PTH (PTHrP)” período: 2014-2016. Entidad Acreditadora y/o Financiadora: Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica (Resolución Nº  214/14). Directora Responsable del Proyecto: Dra. Claudia Gentili.
2. Título: “Mecanismos moleculares involucrados en la regulación de la proliferación, supervivencia, apoptosis e invasión de células tumorales intestinales por calcitriol, la hormona paratiroidea (PTH) y el análogo tumoral de PTH (PTHrP)” período: 2014-2015. Entidad Acreditadora y/o Financiadora: Instituto Nacional del Cáncer (Resolución Ministerial 493/14). Directora Responsable del Proyecto: Dra. Claudia Gentili.
3. Título: “Mecanismos de acción de las hormonas calciotrópicas en células tumorales” período: 2012-2015. Entidad Acreditadora y/o Financiadora: UNS (PGI: 24/B188). Directora Responsable del Proyecto: Dra. Claudia Gentili.
4. “Bases bioquímicas y moleculares en la regulación de la apoptosis y proliferación celular por hormonas calciotrópicas” período: 2012-2014. Entidad Acreditadora y/o Financiadora: CONICET PIP112-201101-00409. Directora responsable: Dra. Ana Russo de Boland.